“他(tā)能(néng)聽到聲音了！”顔女士（化名(míng)）眼含淚水激動地喊道。顔女士患有(yǒu)先天性耳聾的2歲兒子牛牛（化名(míng)）正興奮地對着門又(yòu)敲又(yòu)拍，嘴裏還咿咿呀呀的。牛牛一出生就患有(yǒu)先天性耳聾，并且是最嚴重的那種——全聾！如今他(tā)迎來了最新(xīn)遺傳性耳聾基因療法。經過一個月的治療，牛牛終于能(néng)夠聽到聲音。

　　1月25日，頂級醫(yī)學(xué)雜志(zhì)《柳葉刀(dāo)》正刊以長(cháng)文(wén)形式發表了複旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科(kē)醫(yī)院領銜的研究團隊最新(xīn)成果：他(tā)們在國(guó)際上首次證明了基因療法對遺傳性耳聾患者臨床治療的安(ān)全性和有(yǒu)效性。這是全球首個遺傳性耳聾基因治療的臨床試驗研究，其展現了基因治療對治愈遺傳性耳聾的應用(yòng)潛力，開啓了耳聾基因治療新(xīn)時代。

　　研究團隊介紹，像牛牛這樣的先天性耳聾患者數量全球高達2600萬。我國(guó)每年新(xīn)生約3萬聾兒，其中(zhōng)60%與遺傳因素也就是基因缺陷相關，他(tā)們的言語、認知以及智力發育嚴重受阻。盡管目前已有(yǒu)150多(duō)種耳聾基因得到鑒定，但臨床上尚無任何治療藥物(wù)。

　　随着生物(wù)醫(yī)藥技(jì )術的革新(xīn)和發展，基因治療被認為(wèi)是根治遺傳性耳聾最有(yǒu)潛力的策略之一。耳聾基因治療用(yòng)于臨床還需要解決發病機制、治療策略、基因載體(tǐ)、内耳給藥、生産(chǎn)工(gōng)藝等一系列問題。

　　為(wèi)了解決遺傳性耳聾無藥可(kě)醫(yī)這一世界難題，複旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科(kē)醫(yī)院舒易來教授深耕耳聾基因治療領域十餘年，帶領團隊曆經多(duō)年探索，積極與多(duō)方展開合作(zuò)。團隊最終研發出針對OTOF基因（表達耳畸蛋白）突變的耳聾基因治療藥物(wù)，并自主創新(xīn)，開發出精(jīng)準、微創的耳部遞送路徑和裝(zhuāng)備。

　　OTOF基因的緻病突變，會引起9号常染色體(tǐ)隐性遺傳性耳聾，即聽覺神經病的一種類型。患者通常表現為(wèi)重度、極重度或完全聽力損失和言語障礙。我國(guó)嬰幼兒聽覺神經病人群中(zhōng)，因OTOF基因突變緻聾的發病率高達41%。OTOF基因主要參與耳蝸内毛細胞突觸囊泡釋放神經遞質(zhì)，從而大腦能(néng)感受聲音。内毛細胞中(zhōng)耳畸蛋白表達的缺失，會導緻聲音刺激信号無法正常傳遞至聽覺神經通路而引起耳聾。

　　據了解，腺相關病毒（AAV）是目前最常用(yòng)的基因治療遞送載體(tǐ)，然而OTOF基因超出了單個AAV的裝(zhuāng)載容量。為(wèi)了克服大基因内耳遞送難題，經過不懈努力，研究團隊利用(yòng)AAV的雙載體(tǐ)遞送系統，即由2個AAV載體(tǐ)攜帶OTOF基因編碼序列，在OTOF耳聾動物(wù)模型中(zhōng)表達具(jù)有(yǒu)正常功能(néng)的人源OTOF蛋白，顯著改善了聽力。

　　“打個比方，一輛車(chē)搬不動它，可(kě)用(yòng)兩輛車(chē)一起搬。藥物(wù)注射入人體(tǐ)後，這兩輛車(chē)需要合并起來，形成一個整體(tǐ)發揮作(zuò)用(yòng)。”舒易來解釋說。

　　同時，團隊在小(xiǎo)鼠模型和猴模型中(zhōng)進行了安(ān)全性評估。基于這些研究基礎，2022年6月，該項目獲得複旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科(kē)醫(yī)院倫理(lǐ)批準。2022年10月，該團隊正式發起臨床試驗招募，并随後實施全球首例遺傳性耳聾患兒的基因治療。

　　在論文(wén)中(zhōng)共有(yǒu)6名(míng)OTOF突變耳聾患兒接受了基因治療。通過耳部微創的方式，将該藥物(wù)一次注射到患者内耳，随訪期間展示出良好的安(ān)全性和耐受性。5名(míng)患兒在接受治療後聽力和言語功能(néng)得到明顯恢複。

　　據悉，這是全球第一個取得療效的耳聾基因治療臨床試驗，也是該領域目前成系統的、病例數最多(duō)的臨床試驗，以及全球第一項雙AAV載體(tǐ)的人體(tǐ)試驗。

　　對于研究方案的安(ān)全性，舒易來對記者解釋，AAV載體(tǐ)目前是基因治療領域最常用(yòng)的載體(tǐ)之一，且已經有(yǒu)多(duō)款AAV基因治療藥物(wù)上市。

　　舒易來介紹，為(wèi)盡可(kě)能(néng)提高AAV的安(ān)全性，研究采取了多(duō)種措施。一方面，在血清型選擇上，篩選并采用(yòng)已經上市藥物(wù)使用(yòng)的AAV載體(tǐ)；另一方面，采用(yòng)内耳局部給藥，并在臨床前進行劑量效應探索。此外，入組患者篩選上，将AAV中(zhōng)和抗體(tǐ)濃度作(zuò)為(wèi)納排标準之一。在治療中(zhōng)及治療後，還會進行系統監控和随訪。

　　“目前，團隊正和具(jù)有(yǒu)豐富經驗的基因治療公(gōng)司進行溝通，進一步優化系統進行轉化，推動相關藥物(wù)落地。我們的臨床團隊和科(kē)研團隊都會參與到臨床前研究和後續臨床試驗項目中(zhōng)去，盡快将藥物(wù)推廣，也将進行其他(tā)耳聾基因的創新(xīn)治療研發。”舒易來說。（記者 王 春）